Terapia Epigenómica en la enfermedad escogida

 1.      TEMA DEL ARTÍCULO:

El artículo trata sobre los mecanismos epigenéticos que regulan el cáncer de mama ER+ (receptor de estrógeno positivo) y la resistencia a la terapia endocrina, y destaca enfoques para reconectar el epigenoma del cáncer y mejorar las terapias dirigidas para este tipo de cáncer.

2.      2. MECANISMOS EPIGENÓMICOS TRATADOS:

• Modificaciones de histonas: Se mencionan la acetilación de histonas (H3K27ac) y la metilación (H3K27me3).
• Metilación del ADN: Se discute la metilación del ADN en promotores de genes supresores de tumores, como SFRP, DKK y CDH1.
• Remodelación de la cromatina: Se menciona el complejo SWI/SNF.
• ARN no codificante (ncRNA): Aunque no se menciona explícitamente, se implica su posible participación en la regulación génica.
• Complejos Polycomb PRC1 y PRC2: Se discute su papel en la regulación del desarrollo y en la resistencia a la terapia endocrina.

3. ¿CÓMO SE LO HIZO?

• Epifármacos: Inhibidores de HDAC (histona deacetilasas) y DNMT (ADN metiltransferasas), como 5-azacitidina y tricostatina A.
• Terapias dirigidas a componentes de los complejos Polycomb: Inhibidores de EZH2 (enzima clave del complejo PRC2).
• Combinación de agentes: Se propone combinar agentes hipometilantes con inhibidores de H3K27me3 desmetilasas.

4. RESULTADOS:

• La importancia de los mecanismos epigenéticos en la regulación de la expresión génica y la respuesta a la terapia endocrina en el cáncer de mama ER+.
• Cómo la desregulación de estos mecanismos puede contribuir a la resistencia a la terapia endocrina y a la progresión tumoral.
• El potencial de los enfoques epigenéticos para mejorar la eficacia de las terapias dirigidas en el cáncer de mama ER+.

Fig. 1: ERα mediates epigenetic changes by interacting and crosstalking with pioneer factors and co-regulators.

REFERENCIAS:

Khan MA, Ito K, Murakami S. Epigenetic regulation of hormone resistance in breast cancer. Cancers (Basel) [Internet]. 2021;13(7):1627. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33741974/

TÉCNICAS DE EDICIÓN DE ÁCIDOS NUCLEICOS

 "Edición genética mediada por CRISPR no viral en el cerebro utilizando la entrega mediada por ultrasonido focal de nanopartículas poliméricas de larga circulación."

Figura 1. Brain Nucleic Acid Delivery and Genome Editing via 

Focused Ultrasound-Mediated Blood–Brain Barrier Opening 

and Long-Circulating Nanoparticles

• Tipo de Edición:

-        In vivo o ex vivo: In vivo, ya que la edición se realiza directamente en el cerebro del organismo vivo.

-        Somática o germinal: Somática, ya que la edición se realiza en células cerebrales (astrocitos y neuronas) y no afecta la línea germinal.

• Dirigido hacia: El artículo se centra en la edición de genes en astrocitos y neuronas en una región específica del cerebro tratada con ultrasonido focalizado (FUS). Aunque no se dirige a una enfermedad en particular, la técnica podría adaptarse para tratar enfermedades neurológicas.
• Dirigido por: El sistema CRISPR, compuesto por la proteína Cas9 y el ARN guía (sgRNA), es el que dirige la edición genética. El artículo menciona la co-entrega de ARNm que codifica la proteína Cas9 y el sgRNA.
• Órgano a tratar: El cerebro.
• Vía de administración: Sistémica, a través de nanopartículas de polímero biodegradable de larga circulación administradas por vía intravenosa.
• Resultados a corto, mediano y largo plazo: El resumen del artículo no proporciona detalles específicos sobre los resultados a corto, mediano y largo plazo. Sin embargo, indica que la combinación de la apertura de la barrera hematoencefálica mediada por FUS y las nanopartículas de larga circulación resultó en la edición del genoma en astrocitos y neuronas precisamente en la región del cerebro tratada con FUS. Esto sugiere que la técnica es efectiva para lograr la edición genética en el sitio deseado. Se necesitaría el artículo completo para determinar la duración y la estabilidad de los efectos de la edición.

 

REFERENCIA:
Li J, Zhang Y, Meng Y, Wang T, Liu Q, Wang Z, et al. Brain Nucleic Acid Delivery and Genome Editing via Focused Ultrasound-Mediated Opening of Blood-Brain Barrier and Systemic Administration of Long-Circulating Nanoparticles. Adv Sci (Weinh). 2024 Sep;11(25):e2401959.

Differentiation Induction of Human Stem Cells for Corneal Epithelial Regeneration

 

Inducción de la diferenciación de células madre humanas para la regeneración del epitelio corneal.

Tipos de células madre estudiadas:

• Células madre mesenquimales humanas (hMSCs).
• Células madre pluripotentes humanas (hPSCs), que incluyen:

1. Células madre embrionarias humanas (hESCs).
2. Células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSCs).

Figure 1. Summary of signaling pathways involved in the differentiation of pluripotent cells into corneal epithelial cells. 

Método de obtención:

• hMSCs: Derivadas de diversos tejidos, como médula ósea, tejido adiposo, gelatina de Wharton, etc. La obtención específica no se detalla en este resumen, pero generalmente implica la extracción del tejido y el aislamiento de las células madre mediante métodos de selección y cultivo.
• hESCs: Derivadas de blastocistos humanos.
• hiPSCs: Obtenidas mediante la reprogramación de células somáticas adultas (como fibroblastos) utilizando factores de transcripción específicos.

Vía de administración: El artículo se centra en la diferenciación in vitro de células madre para la regeneración del epitelio corneal. No se especifica una vía de administración in vivo. Sin embargo, se menciona el trasplante de células epiteliales corneales cultivadas o láminas de células en la superficie corneal dañada. Por lo tanto, la vía de administración sería mediante trasplante directo sobre la superficie corneal.

Resultados a corto, mediano y largo plazo: El artículo es una revisión y, por lo tanto, no presenta resultados experimentales originales. Sin embargo, basándose en la literatura revisada, se pueden extraer las siguientes conclusiones:

• Corto plazo (días a semanas): La diferenciación in vitro de hMSCs y hPSCs en células epiteliales corneales es posible, demostrando la expresión de marcadores específicos del epitelio corneal, como citoqueratinas (K3, K12) y otros factores de transcripción.
• Mediano plazo (semanas a meses): Las células diferenciadas pueden formar estructuras similares al epitelio corneal in vitro, como láminas celulares. Se ha demostrado que estas láminas mejoran la reparación corneal en modelos animales.
• Largo plazo (mayor a 3-4 meses): El trasplante de células epiteliales corneales autólogas cultivadas ha demostrado ser eficaz en la reconstrucción de córneas dañadas en humanos, con resultados clínicos positivos en términos de mejora de la transparencia corneal y la función visual. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar la eficacia a largo plazo y la seguridad de las terapias basadas en células madre para la regeneración corneal.

El artículo destaca el potencial de las hMSCs y hPSCs para la regeneración del epitelio corneal, pero enfatiza la necesidad de más investigación para optimizar los protocolos de diferenciación y evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de las terapias basadas en células madre en ensayos clínicos.

REFERENCIA:

Zhao L, Zhang J. Differentiation of Human Stem Cells into Corneal Epithelial Cells. Stem Cell Rev Rep. 2021 Feb;17(1):1-13. doi: 10.1007/s12015-020-10044-1. PMID: 33105778. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33105778/

ANIMALES TRANSGÉNICOS

 

Avances en ratones transgénicos con cromosoma artificial bacteriano (BAC) para el análisis de genes e investigación de enfermedades.

Tipo de animal transgénico (1)

El artículo se centra en ratones transgénicos por adición de genes generados mediante el uso de cromosomas artificiales bacterianos (BAC) (knock in).

Método de obtención

Los ratones transgénicos BAC se obtienen a través de la microinyección pronuclear o mediante la transferencia de células madre embrionarias. En la microinyección pronuclear, el ADN BAC se introduce en el pronúcleo de un ovocito fertilizado. En el caso de las células madre, estas son modificadas genéticamente y luego implantadas en un embrión hospedador para su desarrollo.

Función

La función principal de estos ratones transgénicos es simular enfermedades y facilitar el análisis genético. Son utilizados para estudiar la función de genes específicos y su implicación en diversas patologías, lo que permite avanzar en la comprensión de enfermedades humanas y contribuir al desarrollo de nuevas terapias. Además, los modelos BAC permiten una expresión más precisa y controlada de los genes, lo que es crucial para la investigación biomédica.

Ventajas de los animales transgénicos (2):

1. Facilitan el estudio de genes y enfermedades, contribuyendo al entendimiento de procesos biológicos y al desarrollo de tratamientos para enfermedades humanas y animales.

2. Permiten un mayor crecimiento y eficiencia en la producción, lo que se traduce en una mayor rentabilidad para la industria.

3. Algunos animales transgénicos se utilizan para producir medicamentos complejos en su leche, como insulina y hormonas, lo que representa un avance en la biotecnología.

4. Pueden ayudar a crear bancos genéticos que contribuyan a la preservación de especies en peligro de extinción.

5. Puede ser diseñados para resistir enfermedades, lo que mejora la salud del ganado y reduce el uso de antibióticos.

Desventajas de los animales transgénicos (2):

1. La modificación genética puede poner en peligro especies autóctonas y alterar ecosistemas naturales.

2. La introducción de nuevas proteínas puede causar reacciones alérgicas en humanos.

3. El lugar donde se inserta el nuevo gen puede ser indeterminado, lo que puede llevar a resultados no deseados o efectos adversos.

4. La manipulación genética plantea dilemas morales sobre el bienestar animal y el uso de seres vivos en experimentos.

5. La dependencia de tecnologías avanzadas puede aumentar los costos de producción y limitar el acceso a pequeños productores.

REFERENCIAS:

1. Kazumasa M., Hiroyuki T., Masato Y., Hiroaki K., Akira H., Avances in bacterial artificial chromosome (BAC) transgenic mice for gene análisis and disease research [Intermet].  2025 [citado el 30 de febrero de 2025]; volumen 934: (s.p.). Doi: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378111924008953?via%3Dihub

2. Tchernitchin A., Transgenic Organismos: Adavntages and disadvantages and risks [Internet]. Chile. Vol 44 nº 2. Santiago junio 2004 [citado el 1 de febrero de 2025]. Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/descarga/articulo/9510728.pdf